Leukémie v dětském věku a její úspěšná léčba
Nádorová onemocnění postihují všechny věkové kategorie, nevyhýbají se ani velmi malým dětem. Čtvrtinu těchto diagnóz u dětí tvoří zhoubné onemocnění krve - leukémie. Lékaři rozlišují několik druhů a podle nich i šancí na přežití a vyléčení. Lékařská věda v léčení této zhoubné nemoci pokročila natolik, že se již nejedná o neléčitelnou chorobu.
Před 50 lety se leukémie považovala za nevyléčitelnou nemoc
Dnes však už věda pokročila. Pokrok, jehož bylo dosaženo na poli léčby akutních leukémií, zejména akutní lymfoblastické leukémie (ALL), lze oprávněně považovat za jeden z největších úspěchů moderní medicíny. Zejména použití kombinované cytostatické léčby koncem 50-tých a začátkem 60-tých let minulého století výrazně zlepšilo prognózu dětí s ALL, přičemž v dnešní době dlouhodobě přežívá více než 75 - 80% těchto pacientů. Prognóza pacientů s akutní myeloidní leukémií je horší a dlouhodobě přežívá kolem 50 - 60% těchto dětí.
Co víme o leukémii? Do jaké míry se daří odhalovat příčiny jejího vzniku?
Leukémie je nádorové onemocnění, při kterém dochází v organismu k produkci abnormálních bílých krvinek - leukemických buněk. U dětí se nejčastěji vyskytuje akutní lymfoblastická leukémie - 75% případů, podstatně méně častá je akutní myeloblastická leukémie (AML) - 15 - 25% případů, ještě vzácněji se vyskytuje chronická myeloidní leukémie a zcela raritně chronická lymfatická leukémie, která je onemocněním starších lidí. Ukazuje se, že leukémie vzniká genetickou poruchou kmenové krvetvorné buňky, u níž dojde k dysregulací množení (proliferace), k poruše diferenciace a ztrátě přirozené vlastnosti buněk, kterou je jejich programovaná smrt (apoptóza). Příčina vzniku leukémií zatím není definitivně objasněna. Předpokládá se, že určitou roli hrají genetické faktory (vrozené anomálie chromozomů a vrozené poruchy imunity), expozice ionizujícímu záření a některým chemikáliím, jakož i virové infekce. Dosud však stále není jednoznačně prokázáno, co leukémii způsobuje a je možné, že musí spolupůsobit několik faktorů.
Jaký je rozdíl mezi myeloidní leukémií (AML) a lymfocytární (ALL)
V lidském organismu existuje několik druhů bílých krvinek. Podle toho, ze kterého druhu leukémie vzniká, je rozdělujeme na lymfoblastické, které se u dětí vyskytují nejčastěji, postihují mladší děti od 2 do 5 let a myeloidní, které jsou podstatně vzácnější, postihují různé věkové kategorie rovnoměrněji, s maximem v kojeneckém věku a určitým nárůstem v adolescenci.
Které příznaky jsou u leukémií určující?
Klinické příznaky leukémie odrážejí stupeň infiltrace kostní dřeně leukemických buňkami a mimo dřeňový rozsah onemocnění a jsou "typické" tím, že jsou nespecifické. K nejčastějším příznakům patří: zvětšení jater a sleziny, horečka a nebolestivé zvětšení lymfatických uzlin. Vzácněji jsou přítomny krvácivé projevy, bledost, únava, bolesti kostí a kloubů, kulhání, přetrvávající kašel a ztížené dýchání, bolest hlavy, zvracení, poruchy rovnováhy, zraku, křeče, zhoršení prospěchu (při postižení centrálního nervového systému), zduření v podpaží a v oblasti dásní. Délka trvání těchto příznaků je různá, několik dnů až měsíců. Některé vzácné mimodřeňové příznaky předcházejí postižení kostní dřeně za 1-2 roky.
Se kterými onemocněními je možné leukémie zaměňovat?
Leukémie se může zaměňovat s jinými chorobami, jako juvenilní revmatoidní artritida, infekční mononukleóza, různé typy anémií (chudokrevnosti) a poruch krvetvorby, ale i s dalšími nádorovými onemocněními. K laboratorním vyšetřením, které pomohou stanovit diagnózu leukémie, patří: vyšetření krevního obrazu s určením zastoupení různých druhů bílých krvinek (diferenciální krevní obraz), některých biochemických parametrů, které odrážejí zvýšený počet maligních buněk v organismu, zejména však vyšetření kostní dřeně.
Některé typy onemocnění se mohou objevit ještě v prenatálním věku. O které jde?
V současnosti se zjišťuje, že v některých případech může mít ALL u dětí prenatální původ. Nepřímým důkazem je leukémie u jednovaječných dvojčat s geneticky identickým onemocněním. Přímější potvrzení této teorie je nález téže genetické mutace zjištěné u kojenců a batolat s leukémií v jejich krvi už při narození. Předpokládá se, že genetická změna přítomná před narozením, je jen první krok vedoucí ke vzniku leukémie a postnatální je nutný další, aby se onemocnění skutečně rozvinulo.
Co je základem léčby akutních leukémií?
V léčbě akutních leukémií u dětí se používá kombinovaná cytostatická léčba, která trvá až dva roky. Iniciálně se dosáhne ústup onemocnění (remise) u 95% dětí s ALL au 80% pacientů s AML. Dlouhodobě přežívá (resp. trvale vyléčených) je 75 - 80% dětí s ALL, 50 - 60% dětí s AML a chronickou myeloidní leukémií. V léčbě u dětí vzácné chronické myeloidní leukémie se používá cílená léčba jen několik let známým lékem, který ovšem pacienty trvale nevyléčí. Trvalé vyléčení je dosaženo u 50 - 60% pacientů po alogenní transplantaci krvetvorných buněk (kostní dřeně).
Jaké jsou šance, pokud se nemoc diagnostikuje u kojenců?
ALL u kojenců se zdá být biologicky jedinečná. Leukemické buňky vznikají z velmi časného stádia bílých krvinek. Nejhorší prognóza je u dětí do 1 roku života. Kojenci také mají zvýšený výskyt chromozomálních abnormalit, které se spojují se špatnou prognózou. Mají zvýšenou přítomnost nepříznivých prognostických znaků (vysoký počet bílých krvinek, postižení mozku, horší odpověď na léčbu). Často u nich vzniká brzký návrat choroby (relaps).
Při léčbě je důležitá prognóza. Co to znamená?
Výsledek léčby ALL je ovlivněn určitými klinickými a laboratorními charakteristikami, které se nazývají prognostické faktory. Patří k nim: počet bílých krvinek při zjištění onemocnění, pohlaví, rychlost odpovědi na úvodní fázi léčby, přítomnost genetických abnormalit a imunologický podtyp leukemických buněk. Podle těchto prognostických faktorů se rozhoduje o intenzitě zvolené léčby. U části pacientů s horšími prognostickými ukazateli, ale někdy i s relativně dobrou prognózou, dojde k návratu (relapsu) onemocnění. Šance na trvalé vyléčení této skupiny pacientů je mnohem horší a mnohým z nich pomůže transplantace krvetvorných buněk.
Léčba leukémií je dnes nepředstavitelná bez chemoterapie
Ta má však i mnohé nežádoucí účinky. Nakolik je však účinná u malých dětí? Vedlejší účinky chemoterapie souvisejí se základním principem jejího mechanismu účinku - ničí v těle všechny buňky se schopností rychlého růstu. Takovými jsou především buňky maligní (zhoubné), kromě nich i zdravé krvinky, vlasové folikuly, buňky tvořící sliznice a podobně. Proto vypadávají vlasy, proto mají tito pacienti velmi zásadně sníženou obranyschopnost (tu zajišťují bílé krvinky) s vysokým rizikem závažných infekcí, nebo zvýšeně krvácejí (když klesnou destičky), eventuálně potřebují transfuze (při poklesu červených krvinek). Také se mohou vyskytnout bolestivé afty až plošné defekty na sliznicích úst či průjmové stolice, podle toho, která část zažívacího traktu je postižena. Poměrně časté jsou zvýšené jaterní testy, někdy je zhoršená funkce ledvin. Většina těchto nežádoucích účinků je přechodná a nezávažná, souvisí s právě podávanou léčbou. Léčba může mít také účinky opožděné, které mohou vzniknout i několik let po ukončení chemoterapie. Patří k nim např. poruchy žláz s vnitřní sekrecí (štítná žláza, reprodukční orgány), zhoršení funkce srdce, ledvin, mozkových funkcí - zejména u pacientů s přidáváním radioterapie (problémy s učením, oslabení citlivosti, poruchy růstu, obezita). Mohou se vyvinout psychické poruchy (cca u 20% vzniká postraumatická stresová porucha). Proto jsou děti po vyléčení dlouhodobě až doživotně sledované ambulantně, aby se tyto pozdní následky po léčbě včas rozpoznaly a léčily.
Šance, že se leukémie objeví znovu, závisí také na typu leukémie
U kterých typů je menší riziko? Akutní lymfatická leukemie má lepší prognózu a menší riziko vzniku relapsů jako leukémie myeloblastická. Relaps vzniká u 20 - 25% pacientů, který je nejčastěji v kostní dřeni, vzácněji i mimo ni (extramedulárních) - zejména v CNS nebo ve varlatech, či smíšený. Většina relapsů je v 1. roce po ukončení léčby, po 4 letech jsou vzácné. Relapsy do 6 měsíců po ukončení udržovací léčby se označují včasné, jejich prognóza je závažná. Pozdní relapsy mají příznivější prognózu. Při pozdním relapsu je dosaženo remise u> 90% nemocných. Dlouhodobé přežití je 30 - 40%, ale po včasném relapsu jen 10 - 15%. Po transplantaci krvetvorných buněk (TKB) od identického sourozence je i při včasném relapsu přežívání 40 - 60%. U myeloidní leukémie relaps vzniká v 50%. Polovina relapsů vzniká v prvním roce po diagnóze a většina všech relapsů se vyskytne do 4 let od diagnózy. Většinou jsou v kostní dřeni. Druhou linií CHT se dosáhne druhá remise v 30 - 50%, ale více než rok prožívá <10% nemocných. Po TKB je prožívání 30 - 40%. Délka první remise je významný prognostický faktor. Při včasném relapsu (v 1. roce od diagnózy) je dlouhodobé přežití pouze 0 - 15% (i po TKB). Chronickou myeloidní leukémii lze vyléčit jedině transplantací kostní dřeně. U 5 - 15% transplantovaných pacientů vzniká relaps. Ten se už podaří vyléčit jen u malého procenta pacientů.
Jaký čas bez projevů nemoci je určující pro to, aby se dítě považovalo za zdravé?
Obecně se považují děti vyléčené, když jsou po skončení léčby 5 let bez jejich příznaků. Samozřejmě, zůstávají nadále v ambulantním sledováni, v ojedinělých případech jsou totiž možné relapsy i v pozdějším období.
Účinnou zbraní je transplantace kostní dřeně
Je známo, že vakcína proti leukémii dosud neexistuje. U kterých druhů leukémií je vhodná tansplantace kostní dřeně? U pacientů s vysokým rizikem návratu leukémie nebo u těch, u kterých již došlo k recidivě onemocnění, přichází v úvahu transplantace krvetvorných buněk, nejčastěji alogenní tj od vhodného, podle shody specifických antigenů vybraného, sourozeneckého nebo nepříbuzného dárce. Na alogenní transplantaci je indikován každý dětský pacient s chronickou myeloidní leukémií a určitá, menší část vysoce rizikových pacientů s akutními typy leukémie. Zcela ojediněle, při mimodřeňovém návratu onemocnění, může být provedena i autologní transplantace, kdy se pacientovi po určité přípravě podají vlastní krvetvorné kmenové buňky.
Proč se transplantace považuje za nebezpečný zákrok?
Při transplantaci krvetvorných buněk se využívá možnost podání cytostatické léčby v takových vysokých dávkách, po nichž by se bez transplantace krvetvorba již neobnovila.Takové vysoké dávky cytostatik jsou však toxické nejen pro kostní dřeň, ale i pro jiné orgány, jako například zažívací trakt, játra, ledviny. Proto komplikace spojené s tímto výkonem ohrožují často pacienta na životě. Při alogenní transplantaci se kromě vysokodávkované cytostatické léčby využívá i schopnost dárcova imunitního systému rozpoznat reziduální leukemické buňky pacienta, usmrtit je a tím výrazně zvýšit jeho šanci na trvalé vyléčení. Někdy se však stane, že tyto dárcovy imunitní buňky poškozují i jiné pacientovy orgány a způsobí závažnou imunologickou reakci, která vyžaduje intenzivní léčbu a může způsobit i smrt transplantovaného pacienta.
V čem spočívá ekonomická náročnost transplantací?
Transplantace je drahý výkon, protože vyžaduje speciální hygienické podmínky (pacient několik týdnů nemůže opustit sterilní prostředí), nákladné antimikrobiální (proti bakteriím, virům a plísním) a imunosupresivní léky (na rozumné potlačení zmiňovaných imunologických reakcí), jakož i přípravu, sběr a v případě nepříbuzeneckých transplantací i transport dárcových buněk (štěpu). Kromě toho pacient vyžaduje i podpůrnou léčbu například výživu do žíly, když nemůže přijímat potravu.
Dnes se těhotným maminkám doporučuje po narození děťátka odběr pupečníkové krve
Využití tohoto biologického materiálu je však v léčbě leukémií stále sporné. U kterých druhů leukémií je tato krev vhodná? Jaké jsou účinky? Odběr pupečníkové krve, který se nabízí těhotným maminkám, je dvojího charakteru. Maminka může tento biologický materiál darovat do banky pupečníkové krve, odkud může být později použit pro jiného nemocného člověka, který potřebuje na léčbu svého onemocnění (záchranu života) transplantaci krvetvorných buněk. Na druhé straně se může maminka rozhodnout, že si pupečníkovou krev svého děťátka nechá odložit pro jeho vlastní použití. V případě leukémií je využití vlastní pupečníkové krve minimální, protože je limitováno na vzácnou situaci izolované mimodřeňové recidivy onemocnění a pro úspěch transplantace je nutná i účast zdravých dárcových imunitních buněk.
Vedle leukémie i jiná forma rakoviny?
Léčbu chemoterapií - podávání cytostatik - provází další vedlejší účinek, a to je kancerogenita, tj schopnost vyvolat vznik nádorového onemocnění. Po chemoterapii při leukémii je možné setkat se vznikem druhotné (sekundární) malignity v různě dlouhém časovém odstupu - od několika týdnů po několik let. Riziko vzniku je 3 - 12%, nejčastěji o 5 až 24 let po diagnóze. Nejčastěji vznikají mozkové nádory nebo lymfomy, ale i jiný typ leukémie, karcinom štítné žlázy, melanomy. Možná je i opačnoá situace, kdy po léčbě pro solidní nádor (např. kostní nádory) nebo lymfom vznikne druhotná leukémie. Léčba těchto druhotných malignit má menší šance na úspěch.
Jsou známy případy, kdy se leukémie vyskytla u několika sourozenců?
Frekvence leukémie je vyšší v rodinách leukemických pacientů, než ve zdravých rodinách. Sourozenci mají 2 - 4 násobně vyšší riziko. Konkordance (shoda výskytu) akutní leukémie u monozygotních dvojčat je 25%, nejvyšší je do 7. roku života, pak je stejná jako u ostatní populace. Při leukémii dvojčat se nacházejí stejné molekulové a genetické změny. Familiárně případy AML u nedvojčat jsou velmi vzácné.
Co všechno by mohlo přispět k tomu, aby se leukémie jednou pokládala za zcela vyléčitelnou?
Je úžasné, co se dosud dosáhlo, ze smrtelné nemoci se stalo vysoce léčitelné onemocnění, vyléčí se přes 70% dětí, ale ty poslední procenta budou asi nejtěžší. V současnosti se v léčbě začíná objevovat snaha o tzv. cílenou léčbu, namířenou přímo na nemocnou buňku. Cílená imunoterapie monoklonálních protilátek samotnými, nebo vázanými s toxiny nebo radioaktivními sloučeninami. Primární výhoda takové léčby je, že je nasměrovaná na buněčný liniově vázaný antigen a nemá tak některé komplikace. Právě snižování toxicity léčby (nepříznivých vedlejších účinků) je při vysokém procentu vyléčených dětí velmi důležité. V budoucnu se mohou v léčbě uplatnit novější léky, například tumorové vakcíny, blokátory novotvorby cév či různých cest metabolismu buňky, léky podporující vyzrávání buněk. Účinnější postupy se mohou uplatnit po lepším pochopení biologie leukémií, na čem se neustále pracuje.
